Лимфогранулематоз: причины возникновения, методы диагностики и лечения

Лимфома – собирательный термин для обозначения злокачественных и доброкачественных новообразований лимфоидной ткани. Доброкачественные лимфомы вызваны безобидными причинами – инфекционными заболеваниями. Злокачественные возникают вследствие генетической мутации одной клетки, которая начинает бесконтрольно делиться. Диагноз подтверждается гистологическим исследованием удаленной лимфатической ткани. Методы лечения зависят от типа лимфомы и состояния больного.

Введение

В настоящее время лимфома Ходжкина (ЛХ) у детей является одним из наиболее успешно поддающихся лечению онкологических заболеваний, главным образом за счет высокоэффективной химиотерапии. Общая выживаемость (ОВ) в течение 5–10 лет превышает 90%. Бессобытийная выживаемость (БСВ) колеблется в зависимости от исходного статуса больного. Если при ранних стадиях заболевания БСВ высокая и составляет более 95%, то при распространенных стадиях она снижается до 75% [1, 2]. Наиболее значимым фактором, влияющим на эффективность лечения, является объем исходной опухоли, оцениваемый по размерам конгломератов лимфатических узлов (особенно лимфатических узлов средостения) и числу зон поражения, определяющим скорость достижения полного эффекта. Скорость достижения полного эффекта достоверно коррелирует с риском развития рецидива и прогрессирования болезни [3, 4]. Последние десятилетия доля пациентов с отсутствием полного эффекта или рецидивом заболевания практически не меняется и составляет 25–35% [5, 6]. Попытки интенсификации лечения ЛХ путем повышения доз лучевой терапии привели к увеличению числа развития вторых опухолей, а также инвалидизации, связанной с отсроченными осложнениями, при отсутствии значимого прогресса показателей выживаемости [5, 7]. The German Hodgkin Lymphoma Study Group (Немецкая группа по изучению ЛХ) разработала концепцию ранней интенсификации терапии для пациентов с распространенными стадиями ЛХ и наличием факторов риска. Доказано преимущество интенсивных программ, основанных на схеме ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон) в стандартных и эскалированных дозах у взрослых пациентов [6, 8]. В 1999 г. The Children’s Cancer Group (Группа по изучению рака у детей) начала проведение исследовательского протокола, основанного на интенсифицированной схеме escВЕАСОРР, среди детей с распространенными стадиями ЛХ [9]. Полученные предварительные результаты показали более высокую эффективность по сравнению с классическими схемами химиотерапии и стандартной схемой ВЕАСОРР без усиления токсичности [5, 6, 8–10]. Основные результаты подтвердили эффективность данной стратегии и показали пятилетнюю БСВ 94% [4].

Кроме достижения высоких показателей выживаемости больных ЛХ, не менее значимыми проблемами в клинической онкологии остаются обеспечение высокого качества жизни и снижение отдаленных эффектов проведенной терапии (миокардиальные и эндокринные дисфункции, развитие вторых опухолей). За счет применения интенсивных схем химиотерапии оказалось возможным редуцировать дозы последующей лучевой терапии, а при достижении раннего полного эффекта отказаться от лучевой терапии в комплексном лечении ЛХ.

Следовательно, анализ и обобщение отечественного опыта по изучению эффективности программной полихимиотерапии в лечении распространенных стадий ЛХ вызывают несомненный интерес и являются важными с научно-практической точки зрения.

Цель исследования: улучшить результаты лечения распространенных стадий ЛХ в детской когорте больных за счет интенсивной риск-адаптированной химиотерапии и дифференцированного подхода в назначении лучевой терапии.

Лимфомы делят на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы.

Болезнь Ходжкина

—одна из наиболее частых форм злокачественных лимфом. Маркерные диа­гностические элементы — специфические клетки — клетки Рида— Штернберга. (РШ).

Клинико-морфологическая характеристика. Ведущим признаком заболевания явля­ется увеличение лимфатических узлов. Чаще поражаются шейные, медиастинальные или забрюшинные лимфатические узлы, реже — подмышечные и паховые. В некоторых слу­чаях они хорошо очерчены, увеличены, имеют серовато-розовую поверхность на разрезе. В других случаях лимфатические узлы спаиваются между собой, не очень четко очерчены и могут содержать желтоватые зоны некроза. В дальнейшем узлы становятся плотными, суховатыми, с участка­ми фиброза на месте некрозов. Встречается анемия, как правило, вторичная, которая может сопровождаться нейтрофилией и эозинофилией в периферичес­кой крови. Недостаточность клеточно-опосредованного иммуни­тета приводит к развитию оппортунистических инфекций: герпеса, туберкулеза, грибковых заболеваний.

Читайте также:  Безболезненное удаление фибромы под кожей на ноге

Клинические стадии болезни:

I стадия. Болезнь ограничена одной группой лимфатических узлов или в процесс вовлечена какая-либо одна внеузловая (орган­ная или тканевая) зона.

II стадия. Болезнь ограничена несколькими группами лимфати­ческих узлов по одну сторону от диафрагмы (только выше или только ниже)  или же протекает с минимальным вовлечением в процесс внеузловой зоны (ткани или органа), при этом селезенка приравни­вается к лимфатическому узлу.

III стадия. Поражены группы лимфатических узлов по обе сто­роны от диафрагмы, с возможным вовлечением селезенки. Ограниченное вовлечение в процесс внеузловой зоны (ткани или органа) или вовлечение и селезенки, и внеузловой ткани или органа.

IV стадия. Диффузное или многоузловое вовлечение в процесс одного или более внеузловых органов (например, костного мозга или печени) с или без поражения лимфатических узлов.

Болезнь Ходжкина редко ограничивается пределами первона­чально пораженных групп лимфатических узлов. Развивается инвазия в близлежащие ткани и органы, возможна транспортировка опухо­левых клеток (метастазирование) по лимфатическим путям сначала в соседние, затем в отдаленные лимфатические узлы. Селезенка может вовлекаться в процесс на относительно ранней стадии болезни, она увеличена, плотная. Пульпа селезенки на разрезе красная, с множественными бело-желтыми сливающимися очагами некроза и склероза, что придает ткани селезенки пестрый, («порфировая» селезенка). Позднее поражаются костный мозг и печень.

Исходы: Выживаемость пациентов в настоящее время зависит не столько от стадии болезни и гистологического варианта, сколько от адекват­ной терапии. 5-летняя выживаемость пациентов I и II стадий при­ближается к 100%, при IV стадии — достигает 50%. С другой стороны, интенсивная химио- и радиотерапия может способствовать возник­новению острых лейкозов, рака легкого, меланомы, рака молочной железы, неходжкинских лимфом.

Как определяют стадии лимфомы в соответствии с международной классификацией

Лимфатической системе принадлежит ключевая роль в жизнедеятельности организма, ведь по ее сосудам происходит циркуляция лимфы, которая помогает отфильтровывать вредные вещества из всех тканей. Особые белые тельца, так называемые В- и Т-лимфоциты, формируются лимфой и являются одними из ведущих клеток в иммунной системе человека. Поэтому когда происходит сбой в клеточном делении лимфоцитов, в разных участках тела образуются опухолевидные образования. Лимфома – это обобщённое название болезней лимфатической системы злокачественного характера. Лимфоузлы, которые расположены вблизи патологического очага, имеют тенденцию к увеличению, хотя нередко атипичные лимфоциты начинают автономное деление прямо в этих узлах.

Лимфомы принято подразделять на следующие виды:

  • лимфома Ходжкина, названная так по имени учёного, впервые описавшего патологический процесс с фигурированием В-лимфоцитов и специфических клеток Рид-Штенберга;
  • группа неходжкинских лимфом, где присутствуют В -,Т-лимфоциты и нет клеточных структур Рид-Штенберга.

Тип лимфомы определяют после тщательного исследования поражённой ткани, взятой в качестве образца. Именно с этого начинают комплексное лечение рака за границей.

Замечено, что лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина) поражает людей или в молодом, или уже в достаточно зрелом возрасте, причём маленькие дети болеют этим видом лимфомы довольно редко. Среди мужчин болезнь встречается намного чаще. Причины, приводящие к лимфоме Ходжкина, изучаются все время. Фактором риска могут быть некоторые инфекции вирусной природы, иммунодефицитные состояния, наследственность.

Неходжкинским лимфомам подвержены люди в любом возрасте, но наиболее часто их диагностируют у пожилых. Кроме того, разные формы поражают как мужчин, так и женщин. Точные причины заболевания неходжкинскими лимфомами установить сложно: спровоцировать патологию могут некоторые вирусы, радиация, химические вещества.

Стадия лимфомы определяется по распространению болезни на момент постановки диагноза, поэтому стадийность является важным аспектом в выборе терапевтической тактики и обуславливает формирование цен на лечение за границей.

По условиям общепринятой международной классификации различают 4 стадии лимфомы. Эта систематизация злокачественных лимфом была утверждена на конференции онкологов в американском городе Анн-Арбор в 1971 году, поэтому её так и называют «классификация Анн-Арбор».

Согласно шкале Анн-Арбор, стадии лимфом распределяют следующим образом:

  • I стадия – начало развития болезни. Лимфома наблюдается в районе одного лимфоузла или внутреннего органа.
  • II стадия – прогрессирующее заболевание с локальным характером. Лимфома захватывает область двух и более лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы.
  • III стадия – не вылеченный вовремя патологический процесс. Лимфома распространяется на два и более лимфоузла по обе стороны диафрагмы.
  • IV стадия – широко диссеминированная патология. Лимфома обнаружена за границами лимфатических узлов и селезёнки, есть поражения одного или нескольких внутренних органов.
Читайте также:  Все, что нужно знать о карциноме молочной железы

Помимо этого, стадии имеют ещё буквенные обозначения A, B, E, S и подразделяются таким образом:

  • Буква «А» означает отсутствие симптоматики у больного.
  • Буква «В» указывает на специфические симптомы (температура, резкое снижение веса).
  • Буква «Е» подтверждает дальнейшее распространение опухолевидного образования из лимфоузла в ткани и органы.
  • Буква «S» указывает на присутствие аномальных клеток в селезёнке.

По злокачественности лимфомы могут быть с низкой, средней и высокой степенью агрессивности.

В зависимости от этого при их лечении в Израиле и ряде других стран назначаются новые дополнительные препараты (моноклональные антитела), которые способствуют значительному улучшению состояния пациента.

Лечение

Схема лечения злокачественной гранулемы зависит, помимо прочего, от стадии заболевания.

Основные методы лечения:

  • химиотерапия,
  • лучевая терапия (радиотерапия),
  • комбинация обеих методик.

Целью терапии болезни Ходжкина является уничтожение злокачественной ткани. Комбинированное лечение химиотерапией и лучевой терапией помогает добиться высоких терапевтических результатов.

Поскольку болезнь Ходжкина является системным заболеванием (влияет на все органы тела), ее нельзя лечить хирургическим путем. Возможность операции рассматривается только в том случае, если лимфомы настолько велики, что влияют на соседние структуры (например, трахею).

Химиотерапия

В клинической практике используют цитостатические препараты, которые подавляют рост и развитие опухоли. Нередко используют несколько цитостатических средств одновременно. Некоторые препараты действуют специфично на разных фазах клеточного цикла, купируя существующие симптомы у взрослых и детей при лимфогранулематозе.

Цитостатики также вредят здоровым клеткам кроветворной системы организма. Побочные эффекты зависят от действующих веществ и дозы. Курсы химиотерапии проводят через равные промежутки времени, называемые циклами. Фазы лечения чередуются с фазами восстановления. Пациент обычно получает цитостатические средства внутривенно капельно. В период без лечения, который длится около 2 недель, организм восстанавливается от действия цитостатических средств.

Лечение

Во время химиотерапии болезни Ходжкина необходимо регулярно контролировать картину крови пациента. Если количество определенных клеток крови изменилось, рекомендуется либо уменьшить дозу, либо продлить интервал между двумя циклами химиотерапии.

Интересно! Клеточный апоптоз (запрограммированная гибель клеток) является еще одним потенциальным механизмом действия многих противоопухолевых средств.

Радиотерапия

При лимфогранулематозе радиотерапия позволяет добиться полного излечения

В качестве единственного лечения радиотерапия используется на ранних стадиях лимфогранулематоза. В основном лучевая терапия назначается либо вместе с химиотерапией, либо после нее для удаления оставшихся клеток опухоли.

Лучевая терапия может проводиться в амбулаторных условиях. Пораженные лимфатические узлы облучаются ионизирующим излучением локально, раковые клетки повреждаются, поэтому не могут размножаться.

Хотя радиотерапия также влияет на здоровые клетки, они могут восстанавливаться быстрее, чем злокачественные. Опухолевые клетки, которые являются более примитивными и восприимчивыми, быстро погибают от ионизирующего излучения.

Радиотерапия также может вызывать побочные эффекты – усталость, головные боли или лучевой ожог кожи. При неправильно проведенной радиотерапии состояние пациента может значительно ухудшиться.

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток

Химиотерапия в высокой дозе с последующей трансплантацией стволовых клеток может быть полезна, если:

  • предыдущее лечение химиолучевой терапией не принесло никаких результатов,
  • после лечения возник рецидив лимфогранулематоза.

Целью лечения лимфогранулематоза является уничтожение всех опухолевых клеток с помощью высокодозной химиотерапии, чтобы затем восстановить организм здоровыми кроветворными клетками (стволовыми клетками) путем трансплантации.

Перед химиотерапией врач берет стволовые клетки из крови пациента. Их сохраняют путем замораживания. После проведения химиотерапии стволовые клетки вновь вводят в кровь пациента. Химиотерапевтические препараты в высоких дозах более эффективно уничтожают раковые клетки, однако побочные эффекты также усиливаются.

Возможность применения высокодозной химиотерапии обычно рассматривается только в том случае, если пациент не старше 60 лет и у него отсутствуют серьезные сопутствующие заболевания.

Лечение

Терапия антителами

Терапия антителами основана на наличии специальных поверхностных структур на опухолевых клетках. Антитела связываются с так называемыми «антигенами» и помогают иммунитету «распознать» злокачественную клетку. Моноклональные антитела применяются для лечения классической лимфомы Ходжкина у пациентов, которым трансплантация стволовых клеток не принесла существенного улучшения состояния.

Читайте также:  Липома — лечение, причины возникновения, как выглядит жировик

Кортикостероиды

Во время приема препарата (особенно длительного) необходимо наблюдение окулиста, контроль артериального давления и электролитного баланса, а также картины периферической крови и содержания сахара в крови

Кортикостероиды оказывают противовоспалительный эффект и модифицируют иммунный ответ организма на различные стимулы. Преднизон – кортикостероид, который используется для лечения лейкемии и лимфом Ходжкина. Преднизон действует как иммунодепрессант, стимулируя синтез ферментов, необходимых для снижения воспалительной реакции.

Диагностика

Вначале собирают анамнез и проводят физический осмотр: измеряется артериальное давление, частота сердечных сокращений, консистенция, подвижность и болезненность лимфоузлов. Анамнез является отправной точкой дальнейших исследований.

Чтобы выявить болезнь, потребуется целый комплекс исследований

Компьютерная томография (КТ) использует рентгеновские лучи для визуализации различных частей тела. Компьютеры объединяют отдельные поперечные срезы в трехмерное изображение. Медиастинальная лимфома хорошо визуализируется на КТ без контрастного вещества. КТ в значительной степени вытеснила ряд более инвазивных процедур в рентгеновской диагностике лимфомы.

Пункция медуллярной полости плоских костей (например, грудины, подвздошного гребня) производится с помощью специальной канюли. Для исследования берется преимущественно образец костного мозга. С помощью гистологического исследования можно выявить метастазы лимфосаркомы.

Если есть подозрение на лимфоидную саркому, необходимо полностью обследовать пораженный лимфоузел. Для этого выбираются наиболее доступные лимфатические узлы (например, на шее). Удаление их может проводиться с помощью местной анестезии, но в зависимости от места (например, в брюшной полости или в молочной железе) иногда требуется общий анестетик. Выделенный лимфатический узел исследуется гистологическими методами патологоанатомом для подтверждения диагноза.

С помощью гистологических отделов (участков тканей) удаленных лимфатических узлов патологоанатом может поставить диагноз. Для этой цели участки окрашиваются различными методами и исследуются микроскопически. Патологоанатом выявляет типичные особенности различных заболеваний, таких как характерные клетки Ходжкина и Рида-Штернберга классической лимфомы Ходжкина.

Другие методы диагностики, которые дадут врачу больше информации о распространенности лимфомы:

  • Общий анализ крови.
  • Ультразвуковое исследование.
  • Магнитно-резонансная томография.
  • Скелетная сцинтиграфия.

Лимфому в щитовидной железе выявляют с помощью иммуногистохимического исследования пораженных тканей. При лимфоме в костном мозге может потребоваться проведение миелограммы.

Профилактика

Специальные меры первичной профилактики болезни Ходжкина не разработаны. Особое внимание уделяется вторичной профилактике – предотвращению рецидивов. Людям, перенесшим лимфому Ходжкина, рекомендуется исключить физио-, электро- и тепловые процедуры, избегать физических перегрузок, инсоляции, им противопоказана работа, связанная с воздействием вредных производственных факторов. Для предупреждения снижения количества лейкоцитов проводятся переливания крови. С целью предотвращения нежелательных явлений женщинам рекомендуется планировать беременность не ранее чем через два года после выздоровления.

Симптомы лимфомы Ходжкина

Увеличение лимфоузлов

  • безболезненное увеличение лимфатического узла на шее, под мышками или в паху, реже внутри грудной или брюшной полости у 7 из 10 пациентов
  • 90% случаев лимфомы Ходжкина начинается с увеличения лимфоузлов над диафрагмой
  • лимфатический узел безболезненный, тугой как плотная резина, подвижен, “как картошка в мешке”
  • увеличенный лимфатический узел более 4 недель — показание для гистологического исследования

В-симптомы

  • повышение температуры тела более 38°C без явных для того причин, постоянное и длительное или периодическое
  • лихорадка Пеля-Эбштейна — чередование периодов повышенной и нормальной температуры тела с интервалами по 3-10 дней
  • ночная потливость с необходимостью менять постельное белье
  • снижение веса
  • общая слабость

Другие симптомы лимфомы Ходжкина

  • сдавление увеличенным лимфоузлом соседних органов — кашель и одышка
  • зуд кожи
  • болезненность увеличенных лимфатических узлов после алкогольных напитков — крайне редко (но, запоминаемо)

Если описанные выше симптомы длятся у Вас более 4-х недель — обратитесь к врачу.