Биотерапия опухолей: что это такое, подготовка, как делают, осложнения

Когда в конце прошлого века я начал вплотную заниматься вопросами лечения рака, все противоопухолевые лекарства были, как их сейчас называют, конвенциональными. Эти классические препараты действуют на некие молекулярные объекты, необходимые как нормальным, так и опухолевым клеткам. Другими словами, в рамках этого подхода нельзя создать лекарство, которое затрагивало бы только патологические клетки.

Результаты исследования

Результаты исследования показывают, что рак повреждает фибробласты, чтобы поддержать их рост. Ученые обнаружили, что генная терапия способна воспроизводить хорошие сигналы фибробластов в опухолевой среде.

Следующий шаг заключается в том, чтобы выяснить, является ли это лечение ценным для других видов рака, которые метастазируют в печень, таких как рак легких, молочной железы, пищевода, желудка и поджелудочной железы.

Авторы другого исследования обнаружили, что дефицит белка MCL1 может привести к раку кишечника.

Лекарственная устойчивость – ​в чем причина?

Как у раковых клеток появляется лекарственная устойчивость? Этот феномен связан с изменением экспрессии (активности) генов в клетках, поврежденных химио-, радио- или иммунотерапией. Другими словами, речь идет о перепрограммировании транскрипции – ​переносе генетической информации с ДНК на молекулу РНК.

С помощью методов транскриптомики мы обнаружили, что в поврежденных опухолевых клетках начинает активироваться множество генов, кодирующих белки, которые выходят из клетки и стимулируют рост и выживание других опухолевых клеток, способствуя появлению метастазов, а также формированию лекарственной устойчивости. Нам удалось обнаружить некие маленькие молекулы, которые подавляют этот процесс, разработав и применив систему физического высокопроизводительного скрининга, позволившую оценить более сотни тысяч различных химических соединений. В то время это была огромная работа – ​сейчас мы можем виртуально анализировать десятки миллионов соединений при помощи новых компьютерных алгоритмов, что экономит время и уменьшает стоимость исследований.

По словам химиков, наши молекулы по структуре выглядели как ингибиторы киназ – ​ферментов, которые регулируют активность и стабильность огромного количества белков, исполняющих разные функции, в том числе участвующих в процессе транскрипции. Поэтому мы протестировали наши молекулы на большом (числом более 450) наборе этих ферментов, которые встречаются в организме человека. И оказалась, что наша самая лучшая молекула-ингибитор действительно «обезоруживает» огромное количество киназ.

Затем мы эту молекулу-«чемпионку» стали химически модифицировать. В какой-то момент оказалось, что ее активность при подавлении транскрипции, индуцированной повреждением ДНК, резко усилилась, а некоторые другие свойства исчезли. И когда мы протестировали эту модифицированную молекулу на той же самой панели киназ, то оказалось, что на этом мощном «древе» были ингибированы только два «цветка», соответствующие двум киназам (Porter et al., 2012).

И вот здесь на сцену «с барабанным боем» выходит герой нашего романа – ​белок CDK8 (циклин-зависимая киназа 8) и близко связанный с ним CDK19, которые были идентифицированы с помощью химической геномики. Оказалось, что именно эти белки являются мишенью, которую нужно ингибировать, чтобы воспрепятствовать «включению» в поврежденных клетках генов, связанных с формированием лекарственной устойчивости и метастазированием.

Белки CDK8 и CDK19 – ​практически «близнецы», они идентичны друг другу на 80 %. Эти белки регулируют только транскрипцию и не имеют никакого отношения к регуляции клеточного цикла, как некоторые другие члены семейства циклин-зависимых киназ. Зато они взаимодействуют с рядом разных транскрипционных факторов, включая ассоциированные с раком (например, те же рецепторы эстрогена).

Читайте также:  Хронический лимфолейкоз диета показания противопоказания

Но если вы спросите меня, что произойдет в любой клетке, если подавить в ней CDK8/19, то ответа не получите. Дело в том, что эффект этого ингибирования будет зависеть от контекста, то есть специфики клетки и ее генов. Ведь эти белки, как упоминалось выше, работают лишь в кооперации с другими факторами. Можно только сказать, что ингибирование мало повлияет на активность уже работающих генов. Но зато таким образом мы можем подавить активность генов, которые «проснулись» в клетке с помощью CDK8/19.

Но зачем нашему организму вообще нужны ферменты, регулирующие транскрипционное перепрограммирование? Чтобы ответить на этот вопрос, вспомним, когда у нас происходят изменения в программе транскрипции, – ​в процессе развития организма. Более того, транскрипционное перепрограммирование играет в этом процессе критическую роль.

И действительно, если давать беременным мышам ингибитор CDK8/19, то развитие эмбрионов заблокируется. Когда же мы в течение 200 дней давали этот ингибитор взрослым мышам, то внешне с ними ничего не происходило, вес не менялся и т. д. Но когда тот же препарат давали животным, у которых был рак молочной или предстательной железы (в комбинации с гормональной терапией) либо в печени росли метастазы рака прямой кишки, то рост опухолей резко замедлялся.

Побочные эффекты биологической терапии

Любой метод лечения не может быть одинаково комфортен и эффективен для любого пациента, поскольку мы разные. Поэтому каждый метод лечения несет за собой шлейф побочных эффектов, которые в той или иной мере могут создать проблемы пациенту.

Именно побочные эффекты химиотерапии вызывают чувство неприятия к одному из устоявшихся методов лечения рака. Биологическая терапия не свободна от проблем побочных эффектов, в том числе по причине нахождения на раннем этапе своего развития.

Побочные эффекты при лечении

Побочные эффекты, связанные с различными методами биологическими терапии могут отличаться по типу лечения. Тем не менее, боль, отек, болезненность, покраснение, зуд и сыпь на месте инфузии или инъекции являются довольно распространенными проблемами, связанными с применяемыми препаратами.

Побочные эффекты биологической терапии

Менее распространенные, но более серьезные побочные эффекты, как правило, более характерные для одного или нескольких видов биологической терапии.

Например, методы лечения, направленные на стимуляцию иммунного ответа против рака могут привести множество гриппоподобных симптомов, включая лихорадку, озноб, слабость, головокружение, тошноту или рвоту, боли в мышцах или в суставах, усталость, головную боль, изредка затрудненное дыхание, и снижение или повышение кровяного давления. Биологические методы лечения, которые стимулируют иммунную реакцию системы также представляют риск появления серьезных или даже смертельных реакций гиперчувствительности (аллергические реакции).

Здесь следует заметить, что симптомы побочных эффектов биологической терапии могут иметь ложное трактование.

То есть пациент, который находится на лечении рака одним из методов биологической терапии, начиная наблюдать некие симптомы готов немедленно заявить, что виновата именно биологическая терапия.

Это неверно, поскольку любое вмешательство в биологические процессы организма может иметь схожие симптомы побочки.

И еще кстати. Идентичные побочным эффектам симптомы могут давать заболевания, которые тесно связаны с аллергией. Например, достаточно известный поллиноз или “сенная лихорадка”.

Возможно пациенту, который принимает курс биологической терапии, сначала нужно пройти лечение поллиноза, чтобы устранить аллергические реакции.

Этот вопрос должен решать врач после обращения пациента с жалобами на появившиеся симптомы.

Побочные эффекты биологической терапии

Вот список потенциально серьезных побочных эффектов определенных биологических методов лечения, после появления которых, пациенту в обязательном порядке следует проконсультироваться с онкологом:

Моноклональные антитела (МАТ)

o Симптомы гриппа o Тяжелая аллергическая реакция o Пониженные показатели крови o Изменения в химии крови

Читайте также:  В каких случаях назначается сцинтиграфия костей скелета

o Повреждение органа (как правило, для сердца, легких, почек, печени или мозга)

Цитокины (интерфероны, интерлейкины, кроветворные факторы роста)

o Симптомы гриппа o Тяжелая аллергическая реакция o Пониженные показатели крови o Изменения химии крови

o Повреждение органа (как правило, опасно для сердца, легких, почек, печени или мозга)

Лечение вакцинами

Побочные эффекты биологической терапии

o Симптомы гриппа o Тяжелая аллергическая реакция

БЦЖ лечение

o Симптомы гриппа o Тяжелая аллергическая реакция o Проблемы мочевыделительной системы  Боль или жжение во время мочеиспускания  Увеличение актуальности или частоты мочеиспускания

 Кровь в моче

Онколитический вирус

o Симптомы гриппа o Синдром лизиса опухоли или иначе синдром быстрого распада опухоли: тяжелые, иногда опасные для жизни изменения химического состава крови в результате массовой гибели злокачественных клеток с лавинным попаданием материалов, ранее содержащихся в раковых клетках в кровоток

Генная терапия

o Симптомы гриппа o Вторичный рак: методы, которые вставляют ДНК в хромосому клетки-хозяина, может вызывать повторное развитие рака, если вставка ингибирует экспрессию гена-супрессора опухоли или активирует онкоген; исследователи работают над тем, чтобы минимизировать эту возможность o Ошибочное введение гена в здоровые клетки, в том числе в половые клетки o Избыточная экспрессия введенного гена может повредить здоровым тканям

Побочные эффекты биологической терапии

o Передача вируса с помощью вектора другим лицам или в окружающую среду

Вывод. Биологическая терапия является перспективным направлением в лечении рака. Методы, разрабатываемые в рамках программы “геном человека”, позволяют надеяться на возможный отказ от химиотерапии, как наиболее насыщенной побочными эффектами терапии.

Однако и биологическая терапия на сегодня имеет побочные эффекты, над устранением которых работают исследователи.

Настоящее и будущее генной терапии

  • Исследователям удалось преодолеть большинство технических сложностей на пути генной терапии. Одна из главных проблем заключалась в том, что новая ДНК не имела оболочки. Поэтому была необходимость или вводить вирусные векторы, что позволяло интегрировать генный материал в организма пациента, или удалять клетки пациента, изменять их и вернуть обратно — процесс, известный как ex vivo терапия.
  • В настоящее время во 2b фазе исследования находится препарат для генной терапии БиоМарин (для лечения гемофилии А). Помимо этого активно изучается генная терапия у больных с метахроматической лейкодистрофией и синдромом Вискотта-Алдрича.
  • Еще одним направлением генной терапии являются наследственные формы слепоты. Так, Spark Therapeutics недавно подал заявкув FDA на биологическое лицензирование воретиген непарвотек — генную терапию для лечения потери зрения, ассоциированной с мутациями в двух аллелях гена RPE65.

Таким образом, в ближайшем будущем нас ожидают новые многообещающие препараты для генной терапии.

Генетическая сверхэкспрессия FGF(фактора роста фибробластов заметно увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей в сравнении с мышами дикого типа, не снижая потребления пищи

Фактор роста фибробластов-21 (FGF21) – это гормон, секретируемый печенью в периоды голодания для того, чтобы помочь организму адаптироваться к недостатку питательных веществ. FGF21 также синтезируется печенью в ответ на сахарный диабет и многие другие проблемы со здоровьем и даже при употреблении алкоголя. FGF21 блокирует рецепторы гормона роста из-за чего снижается синтез ИФР-1 печенью. А более низкий, чем обычно ИФР-1 во многих исследованиях сильно продлевал жизнь животным и снижал смертность у людей. И было бы интересно проверить, можно ли просто генетически заставить организм секретировать больше FGF21. И продлит ли это значительно жизнь. Как оказалось — можно. Кстати, немного имитировать эффект повышения FGF21 может лекарство от сахарного диабета метформин в дозировке 500 мг в сутки.

Ссылка на исследование:

Генетическая сверхэкспрессия FGF21 (фактора роста фибробластов 21) заметно увеличивает продолжительность жизни трансгенных мышей (на графике красная линия) в сравнении с мышами дикого типа (на графике синяя линия), не снижая потребление пищи

Генетическая сверхэкспрессия FGF(фактора роста фибробластов заметно увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей в сравнении с мышами дикого типа, не снижая потребления пищи

Ссылка на исследование:

  •  
Читайте также:  Лимфатические узлы (исследование)

Вывод: В будущем генетическая сверхэкспрессия FGF21 (фактора роста фибробластов 21) может заметно увеличить нашу продолжительность жизни без снижения потребления пищи. Немного имитировать эффект повышения FGF21 может лекарство от сахарного диабета метформин в дозировке 500 мг в сутки.

Насколько эффективна технология?

Рассматриваемая технология показывает достаточно обнадёживающие результаты. В течение нескольких лет окончательно станет ясно, придёт ли она на смену трансплантации костного мозга, станет ли возможным упрощение процедуры получения терапевтических клеток, её удешевление, будет ли она широко применяемой в лечении онкологических больных.

Насколько эффективна технология?

Юлия Гринберг

врач-онколог

Доктор Юлия Гринберг занимает должность старшего врача крупнейшей частной медицинской клиники «Ассута» и является ведущим экспертом по радиотерапии и онкологии в МЦ «Ассута».

Комплексные растительные препараты

Цветочные эликсиры доктора Баха — разработанные Эдвардом Бахом (1886—1936) препараты, в которых небольшое количество растительного материала разводят в смеси воды и коньяка.

Модифицированный цитрусовый пектин (Пектасол, MCP) — вещество химически извлечённое из цитрусовых. Продаётся как дополнительное средство для уничтожения метастаз рака предстательной железы и меланомы у пациентов, чей организм не дал положительного отклика на лучевую терапию и химиотерапию. Разработан в Израиле. Эффективность не доказана. Ведутся исследования.

Чёрный бальзам Cansema ()  — тип пасты или припарки, часто позиционируется как лекарство от рака, особенно рака кожи. Есть данные, что лечение не только не даёт результата от рака, но вызывает ожоги и увечья.

Комплексные растительные препараты

Индийские лекарственные травы (Carctol и другие). Препарат Carctol был предложен доктором Нандлалом Тивари (Nandlal Tiwari) из Раджастана, который лечил им своих пациентов более 25 лет. Он также рекомендовал больным воздерживаться от кислого и пить большое количество воды  — до пяти литров в  таблетки «Сусяоцзюсивань» из растительного сырья. Предполагалось, что препарат создаёт в организме щелочную среду, в которой погибают раковые клетки. Одно время был популярен в Великобритании и других европейских странах, однако признан недейственным, как и выщелачивающие диеты (см. выше).

Китайские сборы трав и кореньев (в капсулах, таблетках, настойках и пр.; Антиканцерлин, БАДы Тяньши (Небесный лев), Сусяоцзюсивань, Сяоджин Ван. Существует также множество других препаратов и фирм, которые появляются всё время под новыми названиями и довольно быстро исчезают). Продавцы каждого из них утверждают, что именно их препарат является стопроцентной панацеей от рака, однако ни по одному препарату не было получено убедительных данных в рамках исследований. Кроме того, не все «китайские таблетки» даже в Китае считаются легальными, а о некоторых в самой стране-производителе вообще неизвестно.

Последние новости в онкологии: что ожидать в году?

Ученые разных стран объединяются в интересах пациентов. Так 19 февраля 2019 года на базе филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России состоялся первый семинар по регенеративной медицине. Отрасль находится на стыке биологии, инженерии и лечебной деятельности. Регенеративная медицина помогает восстанавливать поврежденные, удаленные ткани за счет стволовых клеток пациентов, трансплантации или имплантации биоматериалов.

Специалисты в области клинической иммунологии, радиологии, регенеративных технологий из России принимали японских коллег. Трансляция семинара позволила коллегам из 38 регионов получить актуальную информацию о применении новых дендритно-клеточных вакцин от рака, культивировании стволовых клеток с помощью роботов, инженерных методиках.

Кроме того, среди новостей онкологии 2019 года в России – успешное внедрение органосохраняющих операций при раке легких и эндоскопическое удаление новообразования желудка и толстого кишечника.

К сожалению, онкологи до сих пор не располагают «волшебной таблеткой» от всех видов опухолей. Рак остается заболеванием с высокой летальностью. Однако современные изобретения в этой области помогают подарить жизнь и здоровье все большему числу пациентов.